在本作中玩家可以扮演倖存者或惡魔相互對抗，戰鬥系統中存在許多獨特的機制和設定，隨著遊戲進程推進，地圖上也會有更多可利用的道具、能力等，合理利用這些道具以及掌握一些機制和設定能夠幫助玩家更好地完成戰鬥。

肢體與平衡

當玩家找到武器時，可能一時間會注意到的是它的標準屬性，例如傷害和稀有度，但其實武器還包含一些不太常見的屬性，例如肢體傷害和平衡傷害。
肢體傷害很容易忽略，一把近戰武器造成的肢體傷害越多，就越容易對目標造成肢體傷害，越容易造成目標肢體斷裂，從而降低目標的整體能力。斷裂的肢體是可以恢復的，若惡魔附身至它的僕從身上，則僕從的身體部位都會重新長出並恢復血量。
平衡傷害更為重要，它代表著每種近戰武器在破壞平衡條方面的效率和效果。平衡條就相當於架勢條，當目標的平衡條被破壞時就會失衡，玩家可以對目標進行處決，關於處決在後文會詳細介紹。目標處於失衡狀態時還有其他效果，例如可以觸發一些倖存者能力，或讓死靈法師的骷髏丟掉盾牌。需要注意，BOSS不會斷裂肢體或失衡，當BOSS的平衡條被破壞時會暫時陷入昏迷，這通常也是倖存者集火的好時機。

武器差異

大多數倖存者角色都有特定的能力來表示他們適合使用哪些近戰武器。例如領袖Ash更適合使用肢體傷害較高的武器，因為他的天賦El Jefe Grande可以在造成敵人肢體斷裂並處決時增強光環效果。同樣Kelly在使用大錘時屬性會更高，因此在有多種武器時更偏向於選擇大錘。解鎖新的倖存者角色後，建議優先在Collection功能表中查看角色能力，以了解他最適合的武器是什麼，當然這對於了解隊友能力也十分有幫助。
此外，攻速也是挑選武器時需要考慮的重要因素。只要多用一用各種近戰武器，逐漸就會熟悉每種近戰武器的攻速。一些小型且攻速快的武器適合用來擊殺普通敵人並觸發命中效果，例如輔助Ash的Alternative Healing能力（重攻擊命中時恢復血量）。重型武器的攻擊範圍更大，比較適合能造成爆炸傷害的戰士角色，不僅能提升近戰傷害，還可以提升揮擊速度。

處決

當目標處於失衡狀態時（平衡條被破壞），目標頂部會出現進行處決的按鍵提示，注意懸停在提示上方的紅色骷髏圖示，此圖示表示處決可以擊殺目標。當使用處決技擊殺敵人時，它們掉落道具或彈藥的幾率會增加。若沒有出現紅色骷髏圖示，依然可以使用處決技，此時的處決能夠對目標造成巨大傷害，但無法擊殺目標，處決技結束後目標的平衡條會重新填滿。
無論什麼情況下，按下處決技的按鍵後都會打斷當前正在進行的動作的動畫，並在處決動畫的期間進入無敵狀態。這也是按照玩家習慣常說的“無敵幀”——即使這個無敵的時間可能有整整1秒，這在戰鬥中是非常有用的。在整個終結動作的期間，角色不會“時停”，也就是說耐力會與平常一樣繼續恢復，光環效果和被動能力會持續生效和觸發等等。使用處決技能夠讓倖存者在長時間的戰鬥中得到短暫的休息機會，甚至可以在危急關頭利用處決期間的無敵來保命——輔助隊友也許就需要這短暫的1秒來等技能CD或加血。當然處決也儘量優先選擇能直接擊殺的目標，來獲得最大收益。

閃避

閃避是本作中最為有用的動作之一，在戰鬥中更不應該被忽視掉。對於剛剛入門的萌新來說，閃避不僅可以躲避攻擊，還具備“無敵幀”，這就意味著可以利用閃避的無敵幀來躲避爆破狂戰士造成的爆炸傷害。某些特定的倖存者角色在成功避免攻擊時還會觸發特殊的閃避能力。
閃避還可用於在近戰連擊中取消後搖和多餘動作動畫。通常情況下近戰攻擊的每一次揮擊都會在下一擊開始之前完成，但若在近戰攻擊的一擊之後立刻閃避，就能取消攻擊動作後搖，並立刻發動下一次近戰攻擊，這樣可以提高造成傷害的效率，等於說能在與之前相同的時間內造成比之前更多的傷害。當然想要熟練運用此技巧的話，建議在前期優先升級角色耐力。

提前進行瞄準

這個技巧看上去似乎與近戰無關，但實際上是有影響的。在遊玩時倖存者玩家可能會很快注意到，當手持近戰武器時想要使用槍械，瞄準就需要很長時間，因為角色的動作必須先收起電鋸或鋤頭然後再拔出槍。處於這個原因，建議倖存者玩家，尤其是獵人角色，在戰鬥結束後預先用槍瞄準一次，這樣就可以在下次需要切換武器前更快射擊。此時按下近戰攻擊也能立刻拿出近戰武器，帶著槍四處跑並沒有任何不利之處。
瞄準在近戰戰鬥中還有另外的用途，幾乎可以算是BUG了吧。像閃避一樣，瞄準也可以取消動作後搖，在每次近戰攻擊之間輕按瞄準鍵，即可快速發動近戰攻擊。與閃避不同的是，通過這種方式可以在不移動或不消耗耐力的情況下來取消攻擊後搖，並且可以加快揮擊速度。
當然這種近戰技巧是否要在正式遊戲中使用需要酌情考慮，看起來很強，實際上也很強，但鑒於本作的MMR系統，利用這種類似的取消後搖技巧會匹配到難度更高的對局當中。若此時還沒有掌握基本的遊戲流程和對局策略，也無法為勝利帶來更多的優勢。